Антибиотики применяются только по назначению врача. Не занимайтесь самолечением!

Антибиотики нарушающие синтез клеточной стенки бактерий


Антибиотики, нарушающие клеточную стенку бактерий

Большинство бактерий, в отличие от клеток организма человека, кроме клеточной мембраны (цитоплазматическая мембрана) имеют снаружи клеточную стенку (Mycoplasma pneumoniae не имеет клеточной стенки).

Грамотрицательные бактерии имеют дополнительно наружную оболочку (наружную мембрану), состоящую из липополисахаридов. Через поры наружной мебраны могут проходить гидрофильные вещества. В микобактериях наружная мембрана в значительной степени состоит из миколиевых кислот (жирные кислоты).

Клеточная стенка на 50 % состоит из слоев пептидогликана (муреин; от лат. murus – стена) – длинные цепи дисахарида, соединенные пептидными мостиками.

В грамположительных бактериях давление внутри клеток составляет около 20 атм., и клеточная стенка содержит до 40 слоев пептидогликана. В грамотрицательных бактериях давление внутри клеток составляет около 5 атм., и клеточная стенка содержит несколько слоев пептидогликана.

Пептидогликан состоит из цепочек, образованных повторяющимся (до 60 раз) комплексом двух аминосахаров – Ν-ацетилмурамовой кислоты и Ν-ацетилглюкозамина. К каждой молекуле Ν-ацетилмурамата присоединен тетрапептид. Между тетрапептидами соседних цепочек при участии транспептидазы образуются пептидные мостики. Таким образом пептидогликан образует прочный каркас клеточной стенки (рис. 81).

Рис. 81. Схема структуры пептидогликана. AM – Ν-ацетилмурамат; АГ – Ν-ацетилглюкозамин.

Образование пептидогликана начинается в цитоплазме. К Ν-ацетилмурамату присоединяется вначале трипептид, а затем еще 2 аминокислоты – D-ala-D-ala (в дальнейшем 5-я аминокислота – D-ala – удаляется). К тому соединению присоединяется за счёт двойной фосфатной связи липидный пирофосфатный переносчик С55 (содержит 55 атомов углерода), который осуществляет транспорт фрагмента пептидогликана через плазматическую мембрану в клеточную стенку. В плазматической мембране к Ν-ацетилмурамату присоединяется Ν-ацетилглюкозамин, а затем боковой пентапептид, соединенный с 3-й аминокислотой пентапептида Ν-ацетилмурамата. Образовавшийся блок пептидогликана переносится в клеточную стенку, где встраивается в общую структуру пептидогликана с помощью транспептидаз, которые соединяют боковой пентапептид с тетрапептидом одного из Ν-ацетилмураматов основного массива пептидогликана. После этого липидный транспортер С55 дефосфорилируется специальной фосфатазой и вновь участвует в транспорте блоков пептидогликана.

При делении микробных клеток аутолитические ферменты (аутолизины, в частности, L-аланинамидаза) разрушают пептидные связи между цепями пептидогликана. Активность аутолизинов уменьшается под влиянием специального ингибитора.

Средства, нарушающие клеточную стенку бактерий, препятствуют синтезу пептидогликана или нарушают связи между цепями пептидогликана.

При этом прочность клеточной стенки снижается и растущие бактерии гибнут.

К антибиотикам, нарушающим клеточную стенку бактерий, относятся:

1) бета-лактамные антибиотики;

2) гликопептидные антибиотики;

3) циклосерин;

4) бацитрацин;

5) производные фосфоновой кислоты.

Бета-лактамные антибиотики

Молекулы этих антибиотиков содержат бета-лактамное кольцо – лактонный цикл, включающий аминогруппу в бета-положении (бета-лактамины).

Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазы, участвующие в синтезе пептидогликана клеточной стенки бактерий и таким образом нарушают синтез пептидогликана. Кроме того, бета-лактамные антибиотики ингибируют ингибитор аутолизинов, которые в норме участвуют в расщеплении пептидогликана при делении клеток. При этом аутолизины активируются. Нарушение синтеза пептидогликана и активация аутолизинов приводят к разрушению клеточной стенки бактерий и лизису бактерий.

Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:

1) пенициллины;

2) цефалоспорины;

3) карбапенемы.

Пенициллины

В 1928 г. Alexander Fleming (Великобритания) обнаружил в чашке Петри с культурой стафилококков противомикробные свойства зеленой плесени (Penicillium), выделил чистую культуру зеленой плесени и назвал её пенициллином. В 1940 г. его соотечественники Н. W. Florey и Е. В. Chain получили действующее начало зеленой плесени и дали ему то же название – пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия A. Fleming, H.W. Florey и Е.В. Chain в 1945 г. получили Нобелевскую премию.

В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З. В. Ермольевой.

В структуре пенициллина выделяют бета-лактамный цикл (лактонный цикл с аминогруппой в бета-положении) и тиазолидиновый цикл.

Различают биосинтетические (природные) и полусинтетические пенициллины.

К биосинтетическим пенициллинам относятся:

1) бензилпенициллины;

2) феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические пенициллины делят на:

1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе (изоксазолиловые пенициллины);

2) пенициллины широкого спектра действия:

а) аминопенициллины,

б) карбоксипенициллины,

в) уреидопенициллины.

Бензилпенициллины

Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий за счёт:

1) ингибирования транспептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков, соединяющих цепи пептидогликана;

2) снижения активности ингибитора аутолизинов, необходимых для расщепления пептидогликана при делении бактериальных клеток (рис. 82).

Рис. 82. Механизм действия пенициллинов. AM – Ν-ацетилмурамат; АГ – Ν-ацетилглюкозамин; ТП – транспептидаза; АП – аутолизины; И – ингибитор аутолизинов.

В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий и происходит лизис растущих бактерий.

На большинство чувствительных к бензилпенициллинам бактерий эти антибиотики оказывают бактерицидное действие. У фекальных энтерококков отсутствуют аутолизины, и на эти возбудители бензилпенициллины оказывают бактериостатическое действие.

Бензилпенициллины действуют в основном на грамположительные микроорганизмы. Высокоэффективны (являются препаратами выбора) в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочек сибирской язвы, палочек дифтерии, листерий, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма. Из грамотрицательных бактерий к бензилпенициллинам чувствительны гонококки и менингококки.

Бензилпенициллины действуют бактерицидно на некоторые штаммы стафилококков, однако большинство штаммов стафилококков (80–90 %) приобрели устойчивость к бензилпенициллинам, так как стафиллококки этих штаммов вырабатывают β-лактамазу-1 (пенициллиназу) – фермент, который разрушает β-лактамный цикл молекулы бензилпенициллинов.

Не действуют бензилпенициллины на шигеллы, сальмонеллы, синегнойную палочку, гемофильную палочку, клебсиеллы, риккетсии, легионеллы, моракселлы, микоплазмы, хламидии, бактероиды, микобактерии туберкулёза.

В желудке бензилпенициллины разрушаются хлористоводородной кислотой, поэтому внутрь эти препараты не назначают, а вводят обычно внутримышечно.

Бензилпенициллины проникают в полость перикарда, плевральную полость, суставы через плаценту, но плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (концентрация в спинномозговой жидкости – около 1 % от концентрации в крови). Однако при воспалении мозговых оболочек (менингиты) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается и концентрация бензилпенициллинов в спинномозговой жидкости повышается до 5 % от концентрации в крови.

Бензилпенициллины на 90 % выделяются почками (секретируются в проксимальных канальцах почек), а также выделяются со слюной, с желчью, молоком.

В медицинской практике применяют в основном бензилпенициллин (натриевая соль бензилпенициллина), прокаина бензилпенициллин, беизатина бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно. Бензилпенициллин (натриевую соль бензилпенициллина), кроме того, можно вводить внутривенно.

Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или граммах (1 млн ЕД = 600 мг).

При внутримышечном введении препараты различаются по скорости наступления эффекта, концентрации в крови, длительности действия.

Бензилпенициллин (Benzylpenicillinum; натриевая соль бензилпенициллина) вводят чаще всего внутримышечно. После введения в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая удерживается около 4 ч.

Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях – острых стрептококковых инфекциях (тонзиллит, эндокардит, рожа, скарлатина), круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), абсцессах мозга, ЛОР-инфекциях, клещевом боррелиозе (болезнь Лайма), дифтерии, сибирской язве, лептоспирозе, газовой гангрене, остеомиелите и других инфекциях, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами. При стрептококковом эндокардите, менингококковом менингите, сибирской язве препарат вводят внутривенно медленно или капельно.

Прокаина бензилпенициллин (Procaini benzylpenicillinum; прокаиновая соль бензилпенициллина; новокаиновая соль бензилпенициллина) после внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, однако продолжительность действия значительно больше – до 12 ч. Применяют прокаина бензилпенициллин в основном при хроническом течении заболеваний – при сифилисе (по 600¢000 ЕД 2 раза в сутки в течение 10 дней), сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости.

Бензатина бензилпенициллин (Benzatini benzylpenicillinum; бициллин-1, экстенциллин, ретарпен) после внутримышечного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность действия препарата составляет (в зависимости от дозы) 1–2 недели. Применяют бензатина бензилпенициллин для лечения сифилиса. При лечении первичного сифилиса препарат вводят внутримышечно в дозе 2,4 млн ЕД 2–3 раза с интервалами в 1 неделю. Кроме того, бензатина бензилпенициллин применяют для профилактики сезонных обострений ревматизма, при стрептококковом тонзиллите, фарингите, роже, дифтерии.

Чтобы ускорить действие бензатина бензилпенициллина, к нему добавляют натриевую и прокаиновую соли бензилпенициллина (Бициллин-3) или только прокаиновую соль (Бициллин-5). Бициллин-3 вводят внутримышечно 1 раз в 6 дней, а бициллин-5 – 1 раз в 4 недели.

Бензилпенициллины в целом малотоксичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности – крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи, ангионевротический отёк, анафилактический шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжёлой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вызывать энцефалопатию, судороги, кому.

Феноксиметилпенициллин

Феноксиметилпенициллин (Phenoxymethylpenicillinum) по спектру противомикробного действия сходен с бензилпенициллинами, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов, устойчив к действию хлористоводородной кислоты желудочного сока.

Назначают феноксиметилпенициллин внутрь 4 раза в сутки в тех случаях, когда нет необходимости срочного действия, – для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом тонзиллите, фарингите и др.

pdnr.ru

Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки

К данной группе относятся:

  • пенициллины,
  • цефалоспорины,
  • циклосерин.

Пенициллины. Продуцентами пенициллинов являются плесневые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизнедеятел'ь-ности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным природным соединением является бензилпенициллин.

Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вместо бензильного радикала (С2Н5-СН2-) содержат другие. Основной честью молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота - сложное гетероциклическое соединение, состоящее из бета-лактамного и тиазолинового колец. Путем присоединения к пенициллановой кислоте вместо бензильного различных других ради-олов были получены полусинтетические пенициллины нескольких ююлений, отличающиеся друг от друга антибактериальными спектрами, устойчивостью к пенициллиназе и фармакологическими свойствами.

К 1-му поколению относят: а) природные пенициллины - бенилпенициллин; б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины - метициллин, оксациллин, клоксациллин, нафциллин; в) аминопенициллины с расширенным антибактериальным спектром - ампициллин (петриксил), амоксициллин, циклоциллин и др. Ко 2-3-му поколениям относят карбоксипенициллины: карбеницил-лин, тикарциллин и др. К 4-му поколению относят пенициллины с широким антибактериальным спектром: а) уреидопенициллины - мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др.; б) амидинопенициллины - мециллам и др.

Пенициллиназа относится к ферментам бета-лактамной группы, вызывающим гидролитическое расщепление бета-лактамного кольца с образованием неактивной бензилпенициллановой кислоты. Как уже отмечалось, синтез данного фермента контролируется R-плазмидами многих видов бактерий. Устойчивость метициллина, оксациллина и других полусинтетических пенициллинов к пенициллиназе связана с защитой бета-лактамного кольца от данного фермента.

Особый интерес приобретают фиксированные комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз. К ним относятся препараты из группы клавулановой кислоты (тиметин, амоксиклав) и производные сульфонов пенициллановой кислоты (сульбактам, тазобактам). Эти комбинации позволяют устранить многие недостатки пенициллинов при сохранении их достоинств.

Резистентность стафилококков к пенициллинам связана с продукцией пенициллиназы, а грамотрицательных бактерий - с данным ферментом, а также с особенностями структуры и химического состава (содержание большого количества липополисахарида) в клеточных стенках.

Антибактериальный спектр пенициллины 1-го поколения имеют сравнительно узкий: природные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии (палочки дифтерии, клостридии и др.). Типичными представителями противостафилококковых пенициллинов являются оксациллин, метициллин и другие препараты, устойчивые к пенициллиназе. У аминопенициллинов и карбокси-пенициллинов антибактериальный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий). Уреидопеницилинны активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий, в частности псевдомонад. Это объясняется их способностью проникать через липополисахарид клеточных стенок грамотрицательных бактерий.

Механизм антибактериального действия всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования реакции транспептидирова-ния в синтезе пептидогликана (муреина). Таким образом, пенициллин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана. Вследствие отсутствия пептидогликана в клетках человека пенициллин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие «мишени»), т.е. является практически нетоксичным антибиотиком.

Цефалоспорины - большая группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их полусинтетических производных. Основным структурным компонентом цефалоспо-ринов является 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК), которая имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПК), основой пенициллинов.

Однако различия в химической структуре этих двух групп антибиотиков делают цефалоспорины устойчивыми к пенициллиназам, редуцируемым стафилококками и другими грамположительными бактериями, но могут разрушаться пенициллиназами грамотрицательных бактерий и цефалоспориназами.

К цефалоспоринам относятся антибиотические препараты несколько поколений, отличающиеся друг от друга по антибактериальному спектру и фармакологическим свойствам. К цефалоспоринам 1-го поколения относятся цефалоридин (цепорин), цефалоксин, цефалотин (кефлин) и др.; 2-го поколения - цефамандол, цефуроксим, цефазолин (кефзол), мандол и др. 3-го поколения - кефлор, цефтазидим (фортум), клафоран, кетоцеф и др. Антибактериальный спектр цефалоспоринов 1-го поколения в целом достаточно широк. Они характеризуются высокой активностью против грамположительных бактерий и выборочно в отношении грамотрицательных. По действию на стафитококки и эшерихии они превосходят пенициллины. В терапевтических концентрациях преобладает бактерицидное действие препаратов. Однако так же, как и к пенициллинам, к ним устойчивы псевдомонады, протеи, многие энтерококки, бактероиды.

www.eurolab.ua

Ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов

Главная / Рациональная антибиотикотерапия / Общая характеристика антибиотиков / Ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов



Приведенная ниже классификация антибиотических веществ по механизму действия в целом соответствует мнению большинства специалистов в этой области, однако в отдельных случаях она не лишена элемента условности. Так, например, представитель ß-лактамных антибиотиков полусинтетический пенициллин мециллинам, помимо действия на синтез пептидогликана клеточной стенки, по некоторым данным, нарушает и целостность внешней мембраны у грамотрицательных бактерий. Более детальная дифференциация антибиотиков по механизму действия может быть представлена для каждой группы антибиотиков и рассматривается ниже при их описании. 

Специфические ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов

  • Беталактамные антибиотики — пенициллины и цефалоспорины.
  • Циклосерин.
  • Антибиотики группы ванкомицина.

Антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран

Антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом

  • Хлорамфеникол (левомицетин).
  • Макролиды (эритромицин, олеандомицин).
  • Линкомицин.
  • Фузидин.
  • Тетрациклины.
  • Аминогликозиды.

Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы

Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы

  • Акгиномицины.
  • Антибиотики группы ауреоловой кислоты.

Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы

  • Митомицин С.
  • Антрациклины.
  • Стрептонигрин (брунеомицин).
  • Блеомицины.

Для некоторых антибиотиков (новобиоцин, гризеофульвин) конкретные механизмы действия недостаточно выяснены. Так, новобиоцин оказывает тормозящее действие на синтез клеточной стенки бактерий и нарушает метаболизм нуклеиновых кислот. Гризеофульвин вызывает морфологические изменения клеточной стенки грибов и нарушает синтез нуклеиновых кислот. Однако первичные мишени антимикробного действия новобиоцина и гризеофульвина не установлены.

Основу клеточной стенки бактерий составляет специфический и сложный гетерополимер — пептидогликан (мукопептид, муреин). Пептидогликан свойствен лишь микроорганизмам и представляет собой гигантскую молекулу, охватывающую жесткой сетью всю клетку. Защитный слой пептидогликана располагается над цитоплазматической (внутренней) мембраной микробной клетки. У грамотрицательных бактерий над пептидогликаном находится липополисахаридная внешняя мембрана.

Многие антибиотики — природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин и др.— являются селективными ингибиторами синтеза мукопептидов клеточной стенки бактерий, находящихся в стадии размножения. Мишенями действия пенициллинов являются энзимы клеточной стенки микроорганизмов. Связывание энзимов с антибиотиком сопровождается образованием брешей в мукопептидной оболочке, через которые поступают в клетку молекулы антибиотика. Поврежденные мукопептиды разрушаются аутолитическими ферментами, что приводит к образованию протопластов — клеток, лишенных оболочек, или сферопластов — клеток с дефектной оболочкой.

Один из энзимов — эндопептидаза — обладает трансферазной активностью (идентичен транспептидазе, впервые описанной как мишень действия пенициллина); другой специфический энзим — гликозидаза, участвующий в синтезе полисахаридных цепей клеточной стенки. При взаимодействии пенициллина с его мишенями происходит расщепление беталактамного кольца и образование комплекса пенициллоил — фермент.

«Рациональная антибиотикотерапия»,

С.М.Навашин, И.П.Фомина

Смотрите также на тему:

www.medvyvod.ru

Важнейшие группы антибиотиков и механизмы их противомикробного действия Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки

К данной группе относятся пенициллины, цефалоспорины, циклосерин.

Пенициллины. Продуцентами пенициллинов являются плес­невые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизне­деятельности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным  природным  соединением  является бензилпенициллин

Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вместо бензильного радикала (С2Н5—СН2—) содержат другие. Основной частью молекулы всех пенициллинов является 6-ами-нопенициллановая кислота — сложное гетероциклическое соеди­нение, состоящее из бета-лактамного и тиазолинового колец. Путем присоединения к пенициллановой кислоте вместо бен­зильного различных других радикалов были получены полусинтетические   пенициллины   нескольких  поколений,   отличающиеся друг от друга антибактериальными спектрами, устойчивостью к пенициллииазе и фармакологическими свойствами.

К 1-му поколению относят: а) природные пенициллины — бензилпенициллин; б) пенициллиназоустоичивые полусинтетиче­ские пенициллины — метициллин, оксациллин, клоксациллин, нафциллин; в) аминопенициллины с расширенным антибакте­риальным спектром — ампициллин (петриксил), амиксициллин, циклоциллин и др. Ко 2—3-му поколениям — карбоксипенициллины — карбенициллин, тикарциллин и др.; к 4-му поколению — пенициллины с широким антибактериальным спектром: а) уреидопенициллины — мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др.; б) амидинопенициллины  (мециллины).

Пенициллиназа относится к ферментам бета-лактамазной группы, вызывающим гидролитическое расщепление бета-лактамного кольца с образованием неактивной бензилпенициллановой кислоты. Как уже отмечалось (см. 6.2.1), синтез данного фермента контролируется R-плазмидами многих видов бактерий. Устойчивость метициллина, оксациллина и других полусинтети­ческих пенициллинов к пенициллиназе связана с защитой бета-лактамного кольца от данного фермента.

Антибактериальный спектр пенициллины 1-го поколения имеют сравнительно узкий: природные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии (палочки диф­терии, клостридии и др.). Типичными представителями противостафилококковых пенициллинов являются оксациллин, мети­циллин и другие препараты, устойчивые к пенициллиназе. У аминопенициллинов и карбоксипенициллинов антибактериальный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий). Уреидопенициллины активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий, в частности псевдомонад. Это объясняется их способностью проникать через липополисахарид клеточных стенок грамотри­цательных бактерий. Особый интерес приобретают фиксирован­ные комбинации пенициллинов с другими препаратами, устой­чивыми и чувствительными к пенициллиназе (ампиокс, синоним тотоциллин, апроксил), а также с ингибиторами бета-лактамаз (тиментин, аугментин и др.). Эти комбинации позволяют устра­нить многие недостатки пенициллинов при сохранении их дос­тоинств.

Резистентность стафилококков к пенициллинам связана с продукцией пенициллиназы, а грамотрицательных бактерий — с данным ферментом, а также с особенностями структуры и хи­мического состава (содержание большого количества липополисахарида) в клеточных стенках.

Механизм антибактериального действия всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования реакции транспептидирования  в синтезе пеитидогликана   (муреина). Таким, образом, пенициллин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана. Вслед­ствие отсутствия пептидогликана в клетках человека пеницил­лин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие «мишени»), т. е. является практически нетоксичным антибио­тиком.

www.studfiles.ru


Смотрите также