Бета-лактамные антибиотики – это противомикробные средства, которые объединяют 4 группы антибиотических веществ различных по происхождению и спектру противомикробной активности, но объединённые по одному общему признаку – содержание бета-лактамного кольца в молекулярной формуле.
Схожая химическая структура определяет общий механизм губительного действия, преимущественно на грампозитивные микроорганизмы, который заключается в повреждении процесса синтеза мурена – основного строительного компонента мембраны прокариот. Не исключается развитие перекрёстной аллергии из-за общего структурного компонента.
Отмечено, что лактамное кольцо обладает высокой чувствительностью к разрушительному воздействию белков бета-лактамазы. Каждый из представителей 4 классов характеризуется своей степенью устойчивости и может существенно отличаться у природных и полусинтетических представителей.
В настоящее время лактамные антибиотики являются фундаментом всей противомикробной терапии и применяются повсеместно для медикаментозной терапии обширного перечня заболеваний.
Список бета-лактамных антибиотиков
Общая классификация бета-лактамных антибиотиков:
Пенициллины: — природные;
— полусинтетические.
Цефалоспорины, 5 поколений.
Карбапенемы.
Монобактамы.
Полный перечень
Пенициллины
Природные
бензилпенициллин
Феноксиметилпенициллин
Полусинтетические
Пенициллиназостабильные
метициллин
оксациллин
Аминопенициллины
ампициллин
амоксициллин
Карбоксипенициллины
карбенициллин
тикарциллин
Уреидопенициллины
азлоциллин
мезлоциллин
пиперациллин
Цефалоспорины
1 поколение
Внутримышечно
цефалотин
цефалоридин
цефазолин
Энтерально
цефалексин
цефадроксил
цефрадин
2 поколение
Внутримышечно
цефуроксим
цефамандол
цефокситин
цефотетан
цефметазол
Энтерально
цефаклор
цефуроксим-аксетил
3 поколение
Внутримышечно
цефотаксим
цефтриаксон
цефодизим
цефтизоксим
цефоперазон
цефпирамид
цефтазидим
моксалактам
Энтерально
цефиксим
цефподоксим
цефтибутен
4 поколение
Внутримышечно
цефпиром
цефипим
5 поколение
Внутримышечно
цефтобипрол
цефтаролин
цефтолозан
Карбапенемы
Инфузии и внутримышечно
циластатин
меропенем
Монобактамы
Инфузии
азтреонам
Пенициллины
Пенициллины – первые противомикробные вещества, которые были случайно открыты Александром Флемингом и произвели мощнейшую революцию в мире медицины. Природным продуцентом являются грибы Пенициллы – почвенные космополиты. При достижении минимально ингибирующей концентрации обладают лактамные антибиотики бактерицидной активностью. Пенициллин абсолютно безопасен для млекопитающих, так как у них отсутствует основная мишень для воздействия – пептидогликан (муреин). Однако возможна индивидуальная непереносимость к препарату и развитие аллергической реакции.
Микроорганизмы выработали системы защиты от губительного воздействия пенициллинов:
активный синтез бета-лактамаз;
перестройка белков пептидогликана.
Поэтому учёные модифицировали химическую формулу вещества и в XXI веке большое распространение приобрели полусинтетические пенициллины, губительные для большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий. Нет ни единой области медицины, где они были ли бы не применимы.
Читайте далее: Список всех антибиотиков пенициллинового ряда и море данных о них
История открытия
Британский бактериолог А. Флеминг, как он сам позже признался, не планировал совершать революцию в медицине открытием антибиотиков. Однако ему это удалось, причём совершенно случайно. Но, как известно – удача одаривает только подготовленные умы, которым он и являлся. К 1928 году он уже успел зарекомендовать себя как грамотный микробиолог и проводил всестороннее изучение бактерий семейства Staphylococcaceae. Однако пристрастием к идеальному порядку А. Флеминг не отличался.
Подготовив к убою чашки Петри с культурами стафилококков, он оставил их на своём столе в лаборатории и уехал на месяц в отпуск. По возвращению он обратил внимание, что в месте, где на чашку с потолка упала плесень, отсутствовал бактериальный рост. 28 сентября 1928 года было сделано величайшее открытие в истории медицины. Получить вещество в чистом виде удалось к 1940 году, совместными усилиями Флеминга, Флори и Чейна, за что они были удостоены Нобелевской премии.
Читайте далее: Изобретатель антибиотиков или история спасения человечества
Показания к применению пенициллинов
Назначается при заболеваниях, вызванными грамположительными и грамотрицательными кокками и палочками, спирохетами и некоторыми анаэробными бактериями. Например:
пневмония;
гнойный плеврит;
заражение крови инфекционными агентами;
менингококковые инфекции;
остеомиелит;
воспалительные процессы мочевыводящих путей;
тонзиллит;
дифтерия;
ЛОР-болезни;
рожистое воспаление;
стрептококковые поражения;
злокачественный карбункул, актиномикозы.
Противопоказания и побочные симптомы пенициллинов
Индивидуальная непереносимость и аллергии ко всем препаратам лактамным антимикробным лекарствам. Запрещается вводить в просвет между оболочкой спинного мозга и надкостницы людям с диагнозом – эпилепсия.
К побочным симптомам относят расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, жидкий стул) и ЦНС (слабость, сонливость, раздражительность). Кандидозы влагалища и полости рта, а также дисбактериоз. Возможны отёки. Отмечено, что при соблюдении дозировки и продолжительности лечения побочные эффекты проявляются редко.
Важные особенности пенициллинов
Больным с патологиями функционирования почек, сердца и беременным назначается исключительно, если польза от антибиотика значительно превышает возможные риски. При отсутствии облегчения симптомов заболевания спустя неделю терапии, рекомендуется назначение препаратов альтернативной группы. Установлено, что сочетанное применение антибиотика и иммуностимулятора оказывает максимально положительный эффект на организм человека.
Запрещается самолечение лактамными лекарствами из-за быстрых темпов развития устойчивости патогенных штаммов к ним.
Для детей требуется коррекция суточной дозы и снижение с 12 г\сут (взрослые) до 300 мг\сут.
Цефалоспорины
Наиболее обширная группа, лидирующая по количеству медикаментозных средств. К настоящему моменту разработано 5 поколений лекарств. Каждое последующее поколение отличается большей резистентностью к лактамазам и расширенным списком противомикробной активности.
Особый интерес представляет 5 поколение, но многие из открытых препаратов ещё находятся на стадии предклинических и клинических испытаний. Предполагается, что они будут активны в отношении штамма золотистого стафилококка, устойчивого ко всем известным противомикробным средствам.
Читайте далее: Обзор антибиотиков группы цефалоспорины с названиями препаратов
История открытия цефалоспоринов
Они открыты в 1948 году итальянским учёным Д. Бротзу, занимавшимся исследованием тифа. Он отметил, что в присутствии C. acremonium не наблюдается рост культуры S. typhi на чашке Петри. Позже вещество было получено в чистом виде и активно применяется во многих областях медицины и совершенствуется микробиологами и фармакологическими компаниями.
Показания к применению цефалоспоринов
Назначается врачом после выделения, идентификации возбудителя воспаления и определения чувствительности к антибиотикам. Недопустимо самолечение, это может привести к тяжёлым последствиям для организма человека и распространению неконтролируемой устойчивости прокариот. Эффективен против стафилококковых и стрептококковых инфекциях дермы, костной ткани и суставов, в том числе MRSA (5 поколение).
Противопоказания и побочные симптомы цефалоспоринов
Противопоказания аналогичны пенициллинам. При этом частота проявления побочных эффектов ниже, чем в предыдущей группе. Отметки в анамнезе пациента об аллергии к пенициллинам служат предостережением для применения.
Частое повторное внутривенное введение чревато образованием избыточного тепла в организме пациента и болезненными ощущениями гладкой мускулатуры. В последнее время стали появляться единичные сообщения о том, что цефалоспорины 5 поколения негативно влияют на кроветворение.
Важные особенности
Ни одно из лекарств цефалоспоринов не совместимо с алкоголем. Нарушение этого правила влечёт за собой острую интоксикацию всего организма. Допустимая доза в сутки для детей от 50 до 100 мг, при менингите допускается увеличение до 200 мг. Назначают новорождённым детям как компонент сочетанной медикаментозной терапии с ампициллином.
Не установлено корреляции между приёмом пищи и принятием препарата. Принимая лактамные антибиотики внутрь, рекомендуется запивать его большим количеством воды. Несмотря на то, что специальных исследований, направленных на установление безопасности цефалоспоринов для беременных не проводилось, тем не менее, его с успехом применяют для женщин в положении. При этом не отмечено каких-либо осложнений течения беременности и патологий у плода. Но всё же без назначения врача применять его нельзя. Ограничивается приём при кормлении грудью, так как вещество проникает в грудное молоко и может изменять микрофлору кишечника ребёнка.
Карбапенемы
Лидеры по степени невосприимчивости к действию лактамаз. Данный факт объясняет огромный список патогенных бактерий, для которых карбапенемы губительны. Исключение составляет фермент NDM-1, выявленный у культур E. coli и K. pneumoniae. Проявляют бактерицидность к представителям семейств Enterohacteriaceae и Staphylococcaceae, синегнойной палочке и многим анаэробным бактериям.
Токсичность не превышает допустимые нормы, а их фармокинетические параметры довольно высокие. Эффективность антимикробного вещества была установлена и подтверждена в ходе независимых исследований при терапии воспалений разной степени тяжести и места локализации. Механизм их действия, как у всех лактамов, направлен на ингибирование биосинтеза клеточной стенки прокариот.
История открытия карбапенемов
Спустя 40 лет с начала «эры пенициллина» учёные забили тревогу о растущих уровнях резистентности и активно начали работу по поиску новых антимикробных средств, одним из результатов которой стало открытие группы карбапенемов. Сначала открыли имипенем, который отвечал всем требованиям, предъявляемым к бактерицидным веществам. С момента его открытия в 1985 году уже более 26 млн пациентов им излечись. Карбапенемы не утратили своего значения и в настоящее время и нет такой области медицины, где они не применялись бы.
Показания
Средство показано для госпитализированных больных с инфекциями различных систем органов, при:
больничной пневмонии;
заражении крови;
лихорадке;
воспалениях оболочки сердца и мягких тканей;
инфекциях абдоминальной области;
остеомиелите.
Противопоказания и побочные симптомы карбапенемов
Безопасность вещества подтверждена многочисленными исследованиями. Частота проявления негативных симптомов (тошнота, рвота, сыпь, судорожные припадки, сонливость, боли в височной области, расстройство стула) менее 1,8 % от общего числа больных. Отрицательные явления купируются сразу же при отмене приёма лекарства. Известны единичные сообщения о снижении концентрации нейтрофилов в крови на фоне лечения карбапенемами.
Важные особенности карбапенемов
Антибиотики бета-лактамного ряда успешно применяются для эффективной терапии уже более 70 лет, тем не менее, необходимо строго соблюдать назначения врача и инструкцию по применению. Карбапенемы не совместимы с алкоголем и стоит ограничить его приём за 2 недели до и после медикаментозного лечения. Выявлена полная несовместимость с ганцикловиром. При сочетанном применении этих средств наблюдаются судороги.
Безопасность для новорождённых не установлена, поэтому его применение исключено. Отмечено, что у детей увеличивается период полувыведения активного вещества.
Беременным и женщинам на грудном вскармливании назначается при патологиях, угрожающих жизни.
Монобактамы
Отличительная черта – отсутствие ароматического кольца, связанного с бета-лактамным кольцом. Подобное строение гарантирует им полную невосприимчивость к лактамазам. Обладают бактерицидной активностью по большей степени в отношении грамнегативных аэробных прокариот. Данный факт объясняется особенностями строения их клеточной стенки, которая заключается в более тонком слое пептидогликана при сопоставлении с грампозитивными микробами.
Важная особенность монобактамов – не вызывают перекрестной аллергии к другим лактамным антибиотикам. Поэтому их применение допустимо при индивидуальной непереносимости к другим лактамным антибиотикам.
Единственное лекарство, которое введено в медицинскую практику – азтреонам с ограниченным спектром активности. Азтреонам считается «молодым» антибиотиком, он был одобрен в 1986 году Министерством по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.
Показания монобактамов
Характеризуется узким спектром действия и относится к группе антибиотических препаратов, применяемых при воспалительных процессах, вызванными грамнегативными патогенными бактериями:
заражение крови;
госпитальная и внебольничная пневмония;
инфекции мочевыводящих протоков, органов брюшной полости, дермы и мягких тканей.
С целью достижения максимального результата рекомендована сочетанная терапия с лекарствами, уничтожающими грампозитивные микробные клетки. Исключительно парентеральное введение.
Противопоказания и побочные симптомы монобактамов
Ограничением к назначению азтреонама является только индивидуальная непереносимость и аллергия. Возможны нежелательные реакции со стороны организма, проявляющиеся в виде желтухи, дискомфорта абдоминальной области, спутанности сознания, нарушения сна, сыпи и тошноты. Как правило, все они исчезают при прекращении терапии. Любые, даже самые незначительные негативные реакции со стороны организма – это повод незамедлительно обратиться к врачу и скорректировать лечение.
Важные особенности монобактамов
Нежелательно назначение беременным, потому что безопасность монобактамов не исследовалась для данной категории людей. Известно, что вещество может диффундировать сквозь плаценту в кровоток плода. Допустима терапия женщинами на ГВ, уровень бактерицидного вещества в грудном молоке не превышает 1%.
Детям назначают в случаях, если другие лекарства не проявили своих терапевтических свойств. Побочные симптомы аналогичны таковым у взрослых. Обязательно нужно проводить коррекцию дозы со снижением активного компонента. Коррекция также необходима пожилым пациентам, так как работа почек у них уже замедлена и вещество в значительно меньшей степени выводится из организма.
С осторожностью и исключительно в случаях угрожающих жизни больного назначаются при патологии печени и почек. Любые отклонения от нормы должны быть зафиксированы лечащим врачом и учтены при составлении схемы лечения.
Инструкцию подготовила специалист микробиолог Мартынович Ю.И.
Читайте далее: Узнайте о современной классификации антибиотиков по группе параметров
lifetab.ru
Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)
Антибиотики классифицируют по результату воздействия на микрофлору, химическому строению и механизму действия.
Основой классификации антибактериальных препаратов (АБП) является их химическое строение. Классификация антибиотиков в соответствии с их химическим строением приведена в табл. 1.
Формально под термином «антибиотики» понимают только те вещества, которые вырабатываются микробами. Следовательно, такие антибактериальные или противомикробные средства, как сульфаниламиды, хинолоны и триметоприм, строго говоря, не антибиотики.
Если исходить из общетеоретических понятий бактерицидности и бактериостатичности, то эти понятия относительные, так как обе группы препаратов нарушают синтез белка в различных структурах клетки. Разница лишь в том, что бактерицидная активность зависит от величины концентрации препарата в биологических жидкостях, а бактериостатическая — не зависит или мало зависит от нее. По результату воздействия на микроорганизмы выделяют бактерицидные антибиотики, уничтожающие микробную клетку, и бактериостатические — подавляющие ее рост и размножение. Бактерицидные препараты используются при тяжелых острых инфекционных процессах Острый инфекционный процесс обусловливается интенсивным делением клеток. Действие на делящиеся клетки с нарушение синтеза белка — процесс не длительный, поэтому препараты бактерицидного действия — недлительного применения, их используют до получения клинического эффекта.
Бактериостатические препараты — препараты длительного использования для лечения хронического течения или инфекций в стадии утихания острых процессов. Однако к макролидам, рифампицину, линкомицину, фузидину быстро развивается устойчивость, поэтому их рекомендуют применять короткими курсами до 5 дней. По механизму действия антибиотики, как правило, делят на 3 группы:
I группа — антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки во время митоза: пенициллины, цефалоспорины (ЦС), карбапенемы, монобактамы (азтреонам), ристомицин, фосфомицин, гликопептидные препараты (ванкомицин, тейкопланин). По фармакологическому эффекту препараты этой группы являются бактерицидными антибиотиками.
II группа — антибиотики, нарушающие функцию цитоплазматической мембраны: полимиксины, полиеновые препараты (нистатин, леворин, амфотерицин В и др).
По фармакологическому эффекту они также являются бактерицидными.
III группа — антибиотики, нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот: левомицетин, тетрациклины, линкозамиды (линкомицин, клиндамицин), макролиды (эритромицин, рокситромицин, азитромицин и др.), рифамицины, фузидин, гризеофульвин, аминогликозиды (АГ) (канамицин, гентамицин, нетилмицин и др.).
По фармакологическому эффекту они являются бактериостатическими. Исключение составляет амикацин, который действует бактерицидно независимо от концентрации.
В последнее время принято разделение антибиотиков по механизму действия на 5 основных групп (табл. 2).
Характеристика основных групп АБП
С целью систематизации использования АБП существует Перечень жизненно важных лекарственных средств ВОЗ (WHO Моde1 List of essential Drugs). Представленный ВОЗ перечень является примерной моделью разработки такого списка в каждой стране с учетом особенностей местного здравоохранения. Как показывает практика, количество антимикробных препаратов примерно совпадает в разных странах. В своем обзоре мы хотим представить основные АБП, которые используются в медицине критических состояний.
Пенициллины
Пенициллиназостабильные пенициллины. Спектр антимикробной активности оксациллина близок к природным пенициллинам (грамположительные бактерии), однако уровень активности против стрептококков и пневмококков в несколько раз ниже; не действует на энтерококки, гонококки и анаэробные бактерии. Основным отличием оксациллина от природных и других полусинтетических пенициллинов является устойчивость к стафилококковым бета-лактамазам — ферментам, разрушающим бета-лактамное кольцо пенициллинов.
Оксациллин является высокоактивным средством в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков, однако не действует на стафилококки с другим механизмом устойчивости — так называемые метициллин- или оксациллин-резистентные стафилококки. Основные показания для оксациллина — инфекции, вызванные стафилококками, чувствительными к оксациллину, а также при предполагаемой стафилококковой этиологии (острый артрит, острый остеомиелит, неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, эндокардит трикуспидального клапана). Адекватный режим дозирования оксациллина при госпитальных стафилококковых инфекциях — 2 г внутривенно с интервалом 4–6 ч. При пероральном приеме оксациллин плохо всасывается в пищеварительном тракте, поэтому предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин.
Аминопенициллины обладают более широким спектром активности по сравнению с природными пенициллинами за счет некоторых грамотрицательных бактерий — Е.соli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae (преимущественно внебольничные штаммы); препараты проявляют также активность в отношении анаэробных микроорганизмов, но уровень резистентности к ним высокий. В то же время аминопенициллины гидролизуются β-лактамазами стафилококков и грамотрицательных бактерий, поэтому не имеют в настоящее время существенного значения при лечении внутрибольничных инфекций.
Ампициллин применяется парентерально (при пероральном приеме низкая биодоступность) при внебольничной пневмонии, инфекционном эндокардите, менингите. Амоксициллин применяется при нетяжелых внебольничных респираторных инфекциях, а также может назначаться для замены ампициллина при ступенчатой терапии.
Ингибиторзащищенные аминопенициллины не разрушаются большинством бета-лактамаз грамотрицательных бактерий, в результате чего их спектр антимикробной активности по сравнению с незащищенными препаратами более широкий в отношении некоторых грамотрицательных бактерий (Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Moraxella catarrhalis, Citrobacter diversus) и анаэробов (Bacteroides fragilis). Основное показание для применения ингибиторзащищенных пенициллинов в стационаре — интраоперационная профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений. С этой целью препарат вводится в однократной дозе за 30–60 мин до операции (амоксициллин/клавуланат 1,2 г, ампициллин/сульбактам (амписульбин-КМП) 3 г, уназин). Ингибиторзащищенные пенициллины высокоэффективны при абсцедирующей пневмонии и нетяжелых инфекциях малого таза. Амоксициллин/клавуланат также является базовым средством для лечения госпитализированных больных с внебольничной пневмонией средне-тяжелого течения или обострением хронического бронхита. При госпитальных инфекциях (пневмония, перитонит, кожи и мягких тканей) значение этих препаратов невелико из-за существенного уровня резистентности основных возбудителей.
Карбоксипенициллины и уреидопенициллины. Эти препараты обычно объединяют одним названием — антипсевдомонадные пенициллины. Они обладают более широким спектром активности по сравнению с аминопенициллинами (чувствительны большинство бактерий семейства Enterobacteriaceae, Рseudomonas aeruginosa), однако эти препараты разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий и стафилококков, поэтому применение их в настоящее время ограничено. Основное показание — псевдомонадные инфекции, однако следует учитывать возросший уровень устойчивости Р.аeruginosa к карбокси- и уреидопенициллинам. При назначении этих препаратов при псевдомонадной инфекции (при установленной чувствительности!) следует их комбинировать с аминогликозидами, использовать адекватные дозировки: карбенициллин внутривенно 4–5 г с интервалом 4 ч, пиперациллин внутривенно 2–4 г с интервалом 6–8 ч. При использовании антипсевдомонадных пенициллинов (особенно карбоксипенициллинов!) необходимо контролировать электролиты в крови и показатели свертываемости крови.
Защищенные антипсевдомонадные пенициллины. Имеют более широкие показания при внутрибольничных инфекциях, однако следует также учитывать увеличившуюся в последние годы устойчивость грамотрицательных бактерий к этим препаратам. Тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам применяются в основном при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях — интраабдоминальные и гинекологические инфекции, легочные нагноения. Целесообразно сочетание этих препаратов с аминогликозидами, особенно при тяжелых инфекциях. Режим дозирования тикарциллин/клавуланата составляет 3,2 г внутривенно с интервалом 6–8 ч, пиперациллин/тазобактама — 2,5–4,5 г с интервалом 8 ч.
Цефалоспорины
Потребление цефалоспоринов «так резко возросло, что можно сравнить его с первоначальной реакцией на появление пенициллина». Считаются самыми назначаемыми в ОИТ АБП в мире (рис. 1).
В эту группу входят препараты с различным спектром антимикробной активности, поэтому в зависимости от спектра их разделяют на поколения. Общим для всех цефалоспоринов (кроме цефоперазон/сульбактама) является слабая активность в отношении анаэробных микроорганизмов (поэтому при смешанных инфекциях их следует комбинировать с метронидазолом или линкозамидами). Все ЦС не активны в отношении энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков, листерий и атипичных микроорганизмов (легионелла, хламидии, микоплазма).
Цефалоспорины I поколения. Обладают преимущественной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых грамотрицательных — Е.соli, Shigella spp., Salmonella sрр., Р.mirabilis.
Однако в связи с широким распространением приобретенной устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий клиническое значение цефалоспоринов I поколения при этих инфекциях невелико. Основная область клинического применения цефазолина в стационаре — установленная стафилококковая инфекция различной локализации.
Цефалоспорины II поколения, представителем которых является цефуроксим (зинацеф, кимацеф), обладающие более широким спектром активности против грамотрицательных бактерий, находят более широкое применение при внутрибольничных инфекциях, однако в большинстве случаев их целесообразно сочетать с аминогликозидами. Цефуроксим эффективен при неосложненной внебольничной пневмонии. Показан для профилактики инфекционных осложнений после операций.
Цефалоспорины III поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных энтеробактерий, причем цефотаксим и цефтриаксон превосходят цефтазидим и цефоперазон. Принципиальное различие между этими препаратами заключается в действии на синегнойную палочку: цефотаксим и цефтриаксон не обладают значимой активностью против Р.аeruginosa (их целесообразно выделить в подгруппу IIIа), цефтазидим и цефоперазон активны в отношении Р.аeruginosa (цефтазидим несколько превосходит цефоперазон) — подгруппа IIIб. Соответственно различается и место этих цефалоспоринов при внутрибольничных инфекциях. Цефтазидим (цефтум) и цефоперазон (гепацеф, цефобид) являются базовыми препаратами при лечении установленных псевдомонадных инфекций или заболеваний с высоким риском наличия Р.аeruginosa. Цефоперазон, в высоких концентрациях проникающий в желчь, также показан для лечения инфекций желчевыводящих путей. Цефотаксим и цефтриаксон (офрамакс) являются в настоящее время базовыми препаратами при лечении различных госпитальных инфекций. Уровень активности у этих цефалоспоринов одинаков, различия между ними связаны со скоростью элиминации: период полувыведения цефтриаксона составляет около 8 ч, поэтому препарат назначается в дозе 2 г с интервалом 24 ч, цефотаксим выводится быстрее, поэтому обычно дозируется 2 г с интервалом 6–8 ч.
Цефалоспорины IV поколения. Представлены в настоящее время одним препаратом — цефепимом (максипим), обладающим наиболее широким и сбалансированным спектром антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Клинически важно, что цефепим может сохранять активность в отношении некоторых штаммов Enterobacteriaceae (прежде всего Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Providencia rettgeri, C.freundii, являющихся гиперпродуцентами хромосомных бета-лактамаз класса С), резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефепим также проявляет активность в отношении некоторых штаммов Klebsiella spp., продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, однако ряд штаммов устойчив. Основная область применения цефепима в клинике — тяжелые внутрибольничные инфекции, особенно в случае резистентных к цефалоспоринам III поколения энтеробактерий. Цефепим может применяться в клинике в схемах ротации, т. е. для временной замены в схемах эмпирической терапии цефалоспоринов III поколения в случае высокой к ним резистентности. Показано, что периодическая ротация цефалоспоринов III поколения на цефепим в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОПТ) позволяет ограничить рост устойчивых штаммов микроорганизмов и даже восстановить чувствительность микробов к цефалоспоринам III поколения.
Ингибиторзащищенные цефалоспорины. Комбинация антипсевдомонадного цефалоспорина III поколения цефоперазона и ингибитора бета-лактамаз сульбактама — цефоперазон/сульбактам (сульперазон) — обладает более широким спектром действия, чем ЦС III поколения, за счет сохранения активности против энтеробактерий и анаэробов, продуцирующих β-лактамазы, в том числе расширенного спектра (ЕSВL), и разрушающих другие ЦС. Препарат применяется при лечении тяжелых госпитальных инфекций различной локализации, причем при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях может применяться в режиме монотерапии.
Карбапенемы
На украинском фармацевтическом рынке представлены в основном двумя антибиотиками — имипенемом/циластатином (тиенам) и меропенемом (меронем). Характеризуются наиболее широким спектром антимикробной активности среди всех бета-лактамных антибиотиков — грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, анаэробы. Из возбудителей внутрибольничных инфекций природную устойчивость к карбапенемам проявляют только три микроорганизма: Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, а также метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus sрр. Клинически важно, что вторичная устойчивость госпитальных штаммов микроорганизмов к карбапенемам развивается крайне редко (исключение — Р.аеruginosa). Резистентность Р.аеruginosa к карбапенемам выше и в ОИТ может достигать 15–20 %. Карбапенемы сохраняют активность в отношении штаммов Enterobacteriaceae, резистентных н цефалоспоринам III и IV поколений, аминогликозидам и фторхинолонам (ФХ). Имипенем характеризуется несколько более высокой активностью in v itro в отношении грамположительных микроорганизмов, меропенем проявляет более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (клинически эти различия вероятно не значимы); активность препаратов против анаэробов одинакова и превосходит таковую у метронидазола и линкозамидов. Карбапенемы применяются для лечения тяжелых внутрибольничных инфекций, вызванных полирезистентной и смешанной микрофлорой, прежде всего при неэффективности препаратов первого ряда — цефалоспоринов или фторхинолонов. В контролируемых клинических исследованиях показано, что карбапенемы равноэффективны или превосходят стандартные комбинированные режимы антибактериальной терапии на основе цефалоспоринов (или полусинтетических пенициллинов) и аминогликозидов.
Основные показания для карбапенемов: интраабдоминальные инфекции, послеоперационные раневые инфекции, внутрибольничная пневмония, в том числе связанная с ИВЛ, легочные нагноения (абсцесс, эмпиема), инфекции органов малого таза, осложненные инфекции мочевыводящих путей с сепсисом, остеомиелит, менингит (только меропенем). Следует подчеркнуть, что при жизнеугрожающих инфекциях карбапенемы необходимо рассматривать не как резервные средства, а как антибиотики первого ряда, так как прогноз у тяжелых больных может быть улучшен только в случае возможно более раннего назначения адекватной антибактериальной терапии. К таким ситуациях прежде всего следует отнести инфекционные осложнения у больных в ОРИТ, находящихся на ИВЛ (особенно при АРАСНЕ II > 20), инфекции, вызванные Р.аеruginosa и Acinetobacter sрр., грамотрицательными бактериями (прежде всего, Klebsiella sрр., P.vulgaris), продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, инфекции у больных с иммунодефицитом (фебрильная нейтропения), гнойный послеоперационный менингит, вызванный грамотрицательными бактериями или Р.аеruginosa.
В последнее время в клинической практике появился новый карбапенем — эртапенем, МSD (инванз), который характеризуется улучшенными фармакокинетическими свойствами и назначается 1,0 грамма 1 раз в сутки; способ введения: внутримышечно и внутривенно.
Аминогликозиды
Выделяют препараты трех поколений. АГ I поколения (стрептомицин, канамицин) в настоящее время применяются исключительно во фтизиатрии. АГ II (гентамицин, тобрамицин) и III поколения (нетилмицин, амикацин (амикин, амицил)) широко применяются в клинической практике. АГ обладают широким спектром природной антимикробной активности, однако препараты слабо действуют на стрептококки и пневмококки и не активны в отношении анаэробных бактерий. Наиболее высокие значения МПК in vitro против грамотрицательных бактерий отмечаются у амикацина, однако это компенсируется более высокими дозами амикацина по сравнению c другими аминогликозидами и соответственно более высокими сывороточными концентрациями. Уровень приобретенной резистентности грамотрицательных бактерий существенно варьирует и различается между различными аминогликозидами. Устойчивость к аминогликозидам нарастает в следующем порядке: амикацин < нетилмицин < гентамицин = тобрамицин, т.е. штаммы грамотрицательных бактерий, резистентные к амикацину, будут также резистентны к другим аминогликозидам, штаммы, резистентные к нетилмицину, могут сохранять чувствительность к амикацину, но всегда будут устойчивы к гентамицину и тобрамицину. В отношении стафилококков эталонным аминогликозидом является гентамицин: при устойчивости стафилококков к гентамицину другие АГ также будут не активны.
К недостаткам аминогликозидов, ограничивающим их применение, следует отнести токсичность (нейротоксичность, ототоксичность, нефротоксичность), плохое проникновение в ткани бронхолегочной системы, снижение активности при гнойных процессах. С целью уменьшения нефротоксических эффектов целесообразно однократное введение суточной дозы аминогликозидов (данный подход не применяется при инфекционном эндокардите, нейтропении, у новорожденных). Учитывая указанные недостатки, АГ при внутрибольничных инфекциях следует применять только в комбинации с другими антибиотиками. В стационаре оптимально использовать два аминогликозида — гентамицин и амикацин. Первый рациональнее применять в отделениях общего профиля; амикацин, из-за невысокого уровня резистентности к нему — в ОРИТ, а также при псевдомонадных инфекциях. Нетилмицин не имеет существенных преимуществ по сравнению с амикацином, но стоимость его выше.
АГ применяются также в базовых схемах этиотропной терапии некоторых инфекций: Enterococcus faecalis: гентамицин + ампициллин (бензилпенициллин); Enterococcus faecium: гентамицин + ванкомицин (тейкопланин); Streptococcus viridans (эндокардит): гентамицин + бензилпенициллин (цефтриаксон); Pseudomonas aeruginosa: амикацин (гентамицин) + цефтазидим (цефоперазон, цефепим).
Фторхинолоны
Обладают широким спектром антимикробной активности. Наиболее высокую активность проявляют в отношении грамотрицательных бактерий, включая P.aeruginosa. Активность в отношении стафилококков менее выражена, в отношении стрептококков и пневмококков — слабая. В последние годы появились ФХ с повышенной активностью против грамположительных бактерий (моксифлоксацин, авелокс). ФХ характеризуются невысокой природной активностью в отношении анаэробов, поэтому при смешанных инфекциях целесообразна их комбинация с линкозамидами (линкомицин или далацин С) или метронидазолом.
В последние годы отмечается рост устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий к фторхинолонам, прежде всего у P.aeruginosa. Уровень устойчивости грамотрицательных бактерий к ранним фторхинолонам условно можно расположить в следующей последовательности: ципрофлоксацин (цифран) < офлоксацин (заноцин) = пефлоксацин < ломефлоксацин.
ФХ в настоящее время рассматриваются как препараты второго ряда (после цефалоспоринов) при лечении различных госпитальных инфекций. В некоторых ситуациях ФХ могут использоваться в качестве средств первого ряда, например, при высоком уровне устойчивости в стационаре грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам.
Гликопептиды
К гликопептидам относятся природные антибиотики — ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике с 1958 г., тейкопланин — с середины 80-х. В последние годы возрос интерес к гликопептидам в связи с увеличением частоты госпитальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, а также энтерококками, резистентными к ампициллину. В качестве средств эмпирической терапии гликопептиды применяются при катетерассоциированном сепсисе и у больных с фебрильной нейтропенией (на втором этапе терапии).
Гликопептиды обладают бактерицидным действием, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков они действуют бактериостатически. Гликопептиды обладают активностью в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая метициллинрезистентные штаммы), стрептококков, пневмококков (включая штаммы, резистентные к пенициллину), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая С.difficile). В отношении грамотрицательных микроорганизмов гликопептиды не активны, так как не проникают через их клеточную стенку. Спектр антимикробной активности ванкомицина и тейкопланина сходен, однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин проявляет in vitro более высокую активность в отношении золотистого стафилококка (в том числе штаммов, резистентных к метициллину), различных видов стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении коагулазонегативных стафилококков. В отношении анаэробных кокков и клостридий активность препаратов одинаковая.
Приобретенная резистентность к гликопептидам у грамположительных бактерий развивается редко. Несмотря на 40-летнее применение, не отмечено появления штаммов стафилококков, устойчивых к ванкомицину. В то же время в процессе применения тейкопланина может отмечаться снижение чувствительности к нему стафилококка и даже развитие резистентности. Период полувыведения ванкомицина составляет 6–8 ч, тейкопланина — от 40 до 120 ч в зависимости от метода его определения. Большой период полувыведения объясняет возможность назначения тейкопланина однократно в сутки. Ванкомицин и тейкопланин выводятся почками путем гломерулярной фильтрации, поэтому у больных с почечной недостаточностью требуется коррекция их режима дозирования. Препараты не удаляются при гемодиализе. Диапазон терапевтических концентраций гликопептидов в крови:
Побочные эффекты гликопептидов. Нефротоксичность: обратимое нарушение функции почек (увеличение креатинина и мочевины в крови, анурия) наблюдается при применении ванкомицина в 5 % случаев и более; частота зависит от дозы и длительности применения препарата, возраста больных; риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами или петлевыми диуретиками и при превышении концентрации ванкомицина в крови свыше 10 мг/л. При применении тейкопланина нарушение функции почек отмечается реже. Ототоксичность: снижение слуха, вестибулярные нарушения (у больных с повышенной функцией почек). Нейротоксичность: головокружение, головная боль.
Реакции при внутривенном введении: покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда — гипотензия в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, наблюдающееся при быстром внутривенном введении ванкомицина. На фоне применения тейкопланина эти реакции практически не наблюдаются.
Возможны также другие нежелательные реакции: флебиты, боль, жжение в месте введения, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, транзиторное повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы. Наиболее хорошо изученным и широко применяемым является ванкомицин. Ванкомицин применяется в следующих случаях:
— инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus viridans и S.bovis (при аллергии к бета-лактамным антибиотикам), E.faecalis (в комбинации с гентамицином);
В качестве средства эмпирической терапии жизнеопасных инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:
— инфекционный эндокардит трикуспидального или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);
— катетерассоциированный сепсис;
— посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами);
— перитонит при перитонеальном диализе;
— фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии).
Ванкомицин назначается также внутрь при антибиотикассоциированной диарее, вызванной Clostridium difficile. Ванкомицин назначается только внутривенно в виде медленной инфузии в течение 60–120 мин. У взрослых ванкомицин назначают по 1 г с интервалом 12 ч. У больных с нарушенной функцией почек дозу ванкомицина корректируют с учетом клиренса креатинина. При терминальной почечной недостаточности препарат вводят в дозе 1 г с интервалом 7–10 дней. При лечении псевдомембранозного колита, вызванного C.difficile, ванкомицин назначают внутрь в дозе 0,125 г каждые 6 ч (для приготовления раствора препарата порошок разводят в 30 мл воды; возможно использование сиропов или других добавок для улучшения вкусовых качеств).
Оксазолидиноны
Линезолид — первый представитель нового класса синтетических антимикробных средств — оксазолидинонов. Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. Благодаря уникальному механизму действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, АГ, тетрациклины и хлорамфеникол).
Принципиальным моментом в назначении линезолида является наличие в отделении МКSА-штаммов стафилококков, резистентность к гликопептидам (ванкомицину), наличие ванкомицинрезистентных штаммов энтерококков. Линезолид применяется при тяжелых нозокомиальных и вентиляторассоциированных пневмониях.
Постантибиотический эффект линезолида in vitro (ПАБЭ) для Staphylococcus aureus составляет примерно 2 часа. На экспериментальных моделях у животных ПАБЭ in vivo составлял 3,6–3,9 часа для Staphylococcus aureus и Streptococcus рпеиmоniае соответственно.
К линезолиду чувствительны микроорганизмы:
— грампозитивные аэробы: Corynebacterium jejkeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus faecium (гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая МКSА-штаммы), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus рпеитоniае (включая штаммы с перекрестной чувствительностью к пенициллину и пенициллинрезистентные штаммы); Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans, стрептококки группы С;
Практически важно, что линезолид сохраняет активность против метициллинрезистентных стафилококков, причем выраженность активности (по значениям МПК) не различается в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов. Линезолид проявляет выраженный эффект в отношении S.рпеитоniае, причем как штаммов чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штаммы S.рпеитоniае со сниженной чувствительностью к линезолиду. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу. Линезолид проявляет стабильную активность в отношении E.faecalis, E.faecium. Очень важное свойство линезолида — это сохранение активности в отношении тех штаммов энтерококков, которые резистентны к ванкомицину и тейкопланину, причем препарат проявляет действие при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам. Линезолид проявляет сходную с ванкомицином активность в отношении грамположительных анаэробов — Clostridium perfingens, C.difficile и пептострептококков. В отличие от ванкомицина линезолид также действует на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности Bacteroidas fragilis, Fusobacterim sрр., Prevotella sрр.
Линезолид применяется в виде внутривенной инфузии и в лекарственной форме для приема внутрь. Линезолид быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, максимальные концентрации в крови достигаются через 1–2 ч и составляют в среднем около 12 мкг/мл. Абсо лютная биодоступность препарата 100 %. Объем распределения линезолида составляет 50 л, связь с белками плазмы — 31 %, период полувыведения — 4,5–5,5 ч. Линезолид хорошо проникает в кожу и мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки и ЦНС и умеренно — в синовиальную жидкость, кости, желчь. В большинстве органов концентрации линезолида составляют 60–70 % от величины сывороточных концентраций.
Линезолид метаболизирует в печени путем окисления с образованием двух метаболитов, обладающих очень слабой антибактериальной активностью. Линезолид применяется для лечения инфекций различной локализации у взрослых и детей, вызванных грамположительными микроорганизмами (стафилококками, пневмококками, энтерококками):
— тяжелая внебольничная или госпитальная пневмония;
— осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
— неосложненные инфекции кожи и мягких тканей в амбулаторной практике;
— осложненные инфекции мочевыводящих путей;
— бактериемия или сепсис;
— интраабдоминальные инфекции;
— инфекционный эндокардит.
Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при выделении последних следует к лечению присоединить цефалоспорин III–IV поколения или фторхинолон. В эмпирической терапии линезолид может рассматриваться как средство выбора при тяжелых инфекциях — остеомиелите, эндокардите или протезировании клапана, катетерассоциированной бактериемии или сепсисе, перитоните у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. У больных с нейтропенической лихорадкой линезолид может назначаться на втором этапе лечения при неэффективности стартовой терапии. В стационарах с высокой частотой МRSА линезолид может рассматриваться в качестве средства эмпирической терапии тяжелых больных (ОРИТ, пневмония на ИВЛ, гемодиализ, ожоговая травма). Особыми показаниями для назначения линезолида в качестве средства этиотропной терапии являются:
— инфекции любой локализации, вызванные МRSА;
— инфекции, вызванные энтерококками, устойчивыми к ампициллину;
— инфекции, вызванные E.faecium, устойчивым к ванкомицину;
— тяжелые инфекции, вызванные S.рпеитоniае, устойчивым к пенициллину и цефалоспоринам III поколения, прежде всего менингит и сепсис.
Побочные эффекты. Боль, спазмы в животе, вздутие, отклонение гематологических показателей и показателей функции печени, диарея, головная боль, кандидомикоз, тошнота, рвота, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения. Нейропатия (периферическая глазного нерва) наблюдается при использовании линезолида при превышении максимально рекомендованой длительности лечения в 28 дней.
При гемодиализе выводится приблизительно 30 % дозы линезолида.
Особенности использования. У некоторых пациентов может развиться миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), что полностью зависит от длительности терапии. Линезолид назначается 2 раза в день внутривенно или перорально. При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, максимум концентрации в крови через 2 ч. Раствор для инфузий следует вводить на протяжении 30–120 мин.
Пациентов, которые начали лечение с пероральной формы, по клиническим показаниям можно переводить на прием лекарственной формы препарата для инъекций, и наоборот. В таком случае дополнительный подбор дозы не нужен, так как биодоступность линезолида как при приеме внутрь, так и внутривенно составляет почти 100 %.
Использование при беременности и лактации. Адекватных исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось, поэтому препарат следует использовать у данной категории пациентов только по абсолютным жизненным показаниям. Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко, поэтому его следует применять с осторожностью.
Фармакокинетика в разных группах больных. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом. Фармакокинетика линезолида существенно не изменяется у группы пациентов старше 65 лет. Отмечены некоторые фармакокинетические отличия у женщин, которые выражаются в несколько меньшем объеме распределения, снижении клиренса приблизительно на 20 %, иногда в более высоких концентрациях в плазме. Для пациентов с умеренной, средней и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы не нужно, поскольку нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата через почки. Поскольку 30 % дозы препарата выводится на протяжении 3 часов гемодиализа, пациентам, которые получают подобное лечение, линезолид необходимо назначать после диализа. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью, в связи с этим нет необходимости корректировать дозу препарата. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако поскольку линезолид метаболизируется вследствие неферментативного процесса, то очевидно, что функция печени существенно не изменяет метаболизм линезолида.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
Фармакологическое. Линезолид — раствор для инфузий совместим с такими растворами: 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор хлорида натрия, раствор Рингералактат для инъекций. Не следует вводить дополнительные компоненты в раствор линезолида для инфузий. Линезолид в растворе для инфузий физико-химически несовместим с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изетионат, фенитоин натрия, эритромицина лактобионат и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, раствор химически не может быть совместим с цефтриаксоном.
Фармакодинамическое. Линезолид является слабым обратным неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО), поэтому у некоторых пациентов препарат может причинять умеренное усиление прессорного действия псевдоэфедрина гидрохлорида и фенилпропаноламина гидрохлорида. Рекомендуется уменьшить начальные дозы адренэргических препаратов, таких как допамин (или его агонистов), и в дальнейшем производить титрование дозы.
Фармакокинетическое. Фармакокинетика линезолида не изменяется при одновременном использовании азтреонама и гентамицина.
Бактерицидные макролиды
Макролиды-азолиды — азитромицин (наименее токсичный антибиотик, активность в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей — хламидии, микоплазмы, кампилобактерии, легионеллы).
Макролиды-кетолиды — эритромицин-ацистрат (высокая активность против энтерококков, в том числе нозокомиальных, ванкомицинрезистентных штаммов, микобактерий, бактероидов).
Бактериостатические макролиды (препараты широкого спектра, имеют длительный период полувыведения, можно вводить 1–2 раза в сутки, широкое применение в лечении токсоплазмоза и профилактике менингита, активность в отношении хламидий и легионелл).
2. Активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы).
3. Высокие концентрации в тканях (в 5–10–100 раз выше плазменных).
4. Низкая токсичность.
5. Отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами.
Среди макролидов особого внимания заслуживает кларитромицин (клацид) как единственный из новых макролидов, имеющий внутривенную форму введения. Данное обстоятельство позволяет использовать его при лечении неосложненной внегоспитальной пневмонии или как препарат 2-го ряда при терапии госпитальной пневмонии. Однако, по последним сообщениям, детального рассмотрения заслуживает проблема устойчивости S.рпеитоniае к макролидным антибиотикам. Устойчивость пневмококков к макролидам (так же, как и пиогенных стрептококков) может быть обусловлена либо ферментативной модификацией мишени действия (метилированием рибосомальной РНК), либо активным выведением препаратов из микробной клетки. При первом механизме наблюдают полную перекрестную устойчивость между всеми макролидами, при втором пневмококки проявляют устойчивость к 14- и 15-членным макролидам при чувствительности к 16-членным. Между всеми включенными в Аlexander Project макролидами наблюдали полную перекрестную резистентность. Вторым практически важным фактом является наличие ассоциации между устойчивостью к пенициллину и макролидам. Это наблюдение находит полное подтверждение во всех исследованиях, посвященных антибиотикорезистентности пневмококков. Тревожным фактом является также стабильный рост устойчивости к макролидам (в некоторых европейских странах устойчивость к макролидам выше, чем к пенициллину). Причем нарастание устойчивости коррелирует с увеличением потребления современных макролидов с пролонгированной фармакокинетикой (азитромицина и кларитромицина). Для макролидов традиционные и фармакодинамически обоснованные критерии чувствительности совпадают. Следовательно, есть все основания предполагать наличие у этих антибиотиков высокой бактериологической эффективности при пневмококковых инфекциях, вызванных чувствительными штаммами. Имеющиеся клинические данные находятся в полном соответствии с этим предположением. В то же время нерешенным является вопрос о клинической эффективности 14- и 15-членных макролидов при инфекциях, вызываемых пневмококками с устойчивостью, обусловленной активным выведением. Ряд наблюдений свидетельствует о том, что при пневмониях, вызываемых такими микроорганизмами, клиническая эффективность 14- и 15-членных макролидов сохраняется. Обсуждаются предложения о пересмотре критериев чувствительности пневмококков к макролидам (увеличение значения пограничной МПК эритромицина от 1 до 8 или 16 мкг/мл). Таким образом, как для β-лактамов, так и для макролидов микробиологическая устойчивость далеко не всегда означает неудачу лечения.
www.mif-ua.com
Антибиотики
-1-
План.
1.Общая характеристика антибиотиков.
2. Принципы антибиотикотерапии. Побочное действие антибиотиков.
3. Пенициллины.
4. Цефалоспорины.
5. Тетрациклины.
- 1 -
Общая характеристика антибиотиков
Антибиотики - это химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами или полученные из иных природных источников, а также их производные и синтетические продукты, обладающие способностью избирательно подавлять в организме возбудителей заболевания или задерживать развитие злокачественных новообразований (Навашин, Фомина, 1982).
Требования, предъявляемые к антибиотикам:
- высокая избирательность антимикробного препарата в дозах, нетоксичных для макроорганизма;
- отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату в процессе его применения;
- сохранение антимикробного эффекта в жидкостях организма, экссудатах и тканях, отсутствие или низкий уровень инактивации белками сыворотки крови, тканевыми энзимами;
- хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающие терапевтические концентрации в крови, тканях и жидкостях организма, которые должны быстро достигаться и поддерживаться в течение длительного периода;
- удобная лекарственная форма для применения различным возрастным группам животных, обеспечивающая максимальный эффект и стабильность в обычных условиях хранения.
Хотя ни один из используемых антибиотиков полностью не соответствует указанным требованиям, тем не менее всем им свойственна эффективность при лечении тех или иных заболеваний и относительная безвредность для макроорганизма.
Классификация антибиотиков:
I. По способу получения.
1. Биосинтетические (природные). Получают биосинтетически, путем культивирования микроорганизмов-продуцентов на специальной питательной среде при сохранении стерильности, оптимальной температуре, аэрации.
2. Полусинтетические (к биосинтетической основе присоединяют различные радикалы).
3. Синтетические (получают путем химического синтеза).
II. По степени очистки:
1. очищенные - фармакопейные;
2. полуфабрикаты;
3. нативные препараты.
Очищенные - содержат лишь антибиотическое начало, применяются в медицинской практике с целью лечения заболеваний путем энтерального или парентерального их применения;
Полуфабрикаты - близки к очищенным, обладают высокой антимикробной активностью, но по каким-то показателям не идут для пользования в медицинской практике, а применяются сугубо в ветеринарии;
Нативные препараты. Имеют низкую степень очистки, как правило выпускаются вместе с питательной средой, поэтому, кроме антибиотика они содержат витамины, ферменты, белки и применяются как стимуляторы роста и откорма животных.
III. По спектру антимикробного действия:
1. Узкого спектра действия (действующие избирательно только на Гр бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды) или только на Гр- бактерии (полимиксины).
2. Широкого спектра действия (тетрациклины, цефалоспорины, левомицетин, аминогликозиды и др.), подавляющие Гр и Гр- бактерии и ряд других возбудителей инфекций.
Антибиотики – вещества растительного, животного или микробного происхождения, способные вызывать гибель или подавлять рост микроорганизмов.
Классификация антибиотиков основывается на нескольких принципах.
Классификация антибиотиков по происхождению:
природные;
полусинтетические,
которые получают естественным путем в начале процесса, а затем синтезируют искусственно;
синтетические.
Большинство антибиотиков природного происхождения продуцируются актиномицетами и плесневыми грибами. Но их можно получать из немицелиальных бактерий (полимиксины), тканей рыб и животных (эктерицид, эритрин), высших растений (фитонциды).
Классификация антибиотиков по направленности действия:
противогрибковые;
антибактериальные;
противоопухолевые.
Классификация антибиотиков по широте спектра действия, которую определяют виды микроорганизмов, поддающиеся воздействию антибиотиков:
узкого спектра действия (линкомицин, циклосерин, клиндамицин, бензилпенициллин). Применение препаратов узкого спектра действия в ряде случаев бывает предпочтительнее, поскольку они не подавляют нормальную микрофлору;
широкого спектра действия (макролиды, цефалоспорины 3-го поколения).
Классификация антибиотиков по химическому строению:
Бета-лактамные антибиотики, молекулярную основу которых составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся:
— пенициллины — полусинтетические и природные антибиотики, молекула которых включает 6-аминопенициллановую кислоту, состоящую из двух колец — бета-лактамного и тиазолидонового. Среди пенициллинов выделяют:
— биосинтетические (пенициллин G — бензилпенициллин),
-полусинтетические «антистафилококковые» пенициллины (метициллин, оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин, диклоксациллин), главное преимущество которых заключается в устойчивости к микробным бета-лактамазам, в основном, стафилококковым.
— цефалоспорины — полусинтетические и природные антибиотики, которые продуцированы на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержат цефемовое (тоже бета-лактамное) кольцо.
По структуре цефалоспорины схожи с пенициллинами. Они подразделяются на препараты:
— первого поколения: цефалотин, цепорин, цефалексин;
— второго поколения: цефамезин, цефазолин (кефзол), цефамандол (мандол);
— Карбопенемы – имипинем и меропенем (меронем). Имипинем используется только в сочетании со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином.
Аминогликозиды содержат аминосахара, которые соединены гликозидной связью с остальной частью молекулы (агликоновым фрагментом). К ним относятся:
Тетрациклины – молекулярную основу которых, составляет многофункциональное гидро-нафтаценовое соединение, имеющее родовое название тетрациклин. К ним относят:
Ø Макролиды в своей молекуле содержат макроциклическое лактоновое кольцо, которое связано с углеводными остатками — одним или несколькими. Среди них выделяют: олеандомицин, эритромицин, азитромицин (сумамед), рокситромицин (рулид), кларитромицин (клацид), диритромицин, спирамицин.
Линкозамиды – имеют биологические и фармакологические свойства близкие к макролидам. К ним относят клиндамицин и линкомицин. Ряд медицинских источников и фармацевтических фирм — производителей химиопрепаратов относят их к группе макролидов, хотя в химическом отношении это иные препараты.
Гликопептиды содержат в своей молекуле замещенные пептидные соединения. К этой группе относят: тейкопланин (таргоцид), ванкомицин (ванкацин, диатрацин), даптомицин.
Полипептиды содержат в своей молекуле остатки полипептидных соединений. К этой группе относят: бацитрацин, грамицидин, колистин, полимиксины М и В.
Полиены в своей молекуле содержат сопряженные двойные связи. К этой группе относят: нистатин, натамицин, леворин, амфотерицин В.
Антрациклинновые антибиотики, к которым относят противоопухолевые антимикробные препараты — карминомицин, доксорубицин, акларубицин, рубомицин.
Существует также антибиотики, которые широко применяются в настоящее время, но не относятся ни к одной из упомянутых групп: фузидиевая кислота (фузидин), фосфомицин, рифампицин.
